顺铂不同时间用药对抑瘤及肾脏毒性

　　提高抗癌药的选择性，减少抗癌药物的不良反应，寻找可以最佳的给药方式是肿瘤化疗的研究重点。环磷酰胺、顺铂是临床常用的化疗药物，但是，环磷酰胺、顺铂产生的副作用也会对患者的身体健康造成严重影响。研究结果提示，抗癌药物在体内的治疗作用和不良反应会随着时间的变化而变化。因此，要想充分发挥抗癌药物的化疗作用，减少抗癌药物的不良反应，探索抗癌药物副作用最小的时间和最佳的给药模式至关重要。下面进行如下实验研究，以探寻顺铂不同时间用药对抑瘤及肾脏毒性的影响，以供参考。

　　1　材料和方法

　　1.1　材料

　　1.1.1　药品注射用顺铂、0.9% 氯化钠注射液。

　　1.1.2　动物昆明种小鼠，雄性 , 体重为 (16~18)g，由沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号：辽实动字 2003008。将所有昆明种小鼠放置在温度为 (20±24)℃、恒湿为(55±5%)，12 小时光照(08：00~20：00),12 小时黑暗、隔音的动物室内，让其自由摄食、饮水，同步化 10d 后用于实验。

　　1.2　实验方法小鼠 S180 肿瘤细胞的传代：取生长第七天的 S180 肉瘤细胞腹水 2 毫升，取 2 只小鼠腹腔接种 0.2 毫升，每七天进行一次传代。取传代第七天的 S180 肉瘤细胞腹水 2 毫升，用生理盐水调至 2×107/mL。在每只小鼠右腋皮下接种 0.22mL 的细胞悬液。接种后第二天，随机将其分为六大组，每组二十只，每一大组再分为两小组，每小组共十只，即在每个时间点有两组受试动物 :(1)生理盐水对照组 (NS 组 ): 经腹腔将生理盐水(10ml·kg-1)注射进去;(2)给药组 : 接种肿瘤后第三天，每天按昼夜六个不同的时间点给予顺铂的给药量为(2mg·kg-1,ip)。需要持续给药七日。每天上午 10:00h 统一称量体重。末次给药 24h 后于第 9 天上午 10:00h 统一眶静脉取血，分离血清采用脲酶紫外速率法测定血清尿素氮，尔后将动物处死，扒取肿瘤，对抑瘤率进行计算。1.3　统计学处理方法采用 SPSS13.0 统计软件进行统计学处理，采用 ±s 表示数据，采用 t 进行检验，若 P<0.05, 表示具有统计学差异。

　　2　实验结果

　　2.1　顺铂不同时间用药对抑瘤作用的影响不管是在昼夜哪个时间点用药，顺铂都会不同程度地抑制肿瘤的生长。但 02:00h 给药抑瘤作用最强，副作用最大体重下降、肾脏毒性及死亡率均最大;18:00h 给药抑瘤作用弱，副作用最小。

　　2.2　顺铂不同时间用药对小鼠肾脏毒性的影响小鼠连续 7 天给予顺铂后血清尿素氮含量与空白组相比普遍升高，其中 10:00h、14:00h、22:00h 及 02:00h 给药组尿素氮含量与空白组相比差异有统计学意义 (P<0.05)，02:00 给药尿素氮升高最多。18:00h 及 06:00h 给药差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明顺铂在 10:00h、14:00h、22:00h 及 02:00h用药对肾脏造成的损伤大;18:00h、06:00h 给药对肾脏造成的损伤小。

　　3　讨论

　　临床及动物实验发现，抗癌药物在不同时间内应用，其毒性是不同的，机体对大约 30 种抗癌药物的耐受性或药物疗效随日周期节律的改变而波动，其波动范围可达 50% 或更多。研究结果提示，不管是人类，还是啮齿类动物，对于药物的吸收能力、肝血流量、肝药酶活性、血浆蛋白浓度、肾血流量等都存在明显的昼夜节律，这样就一定会使大多数药物的药代动力学过程呈现出昼夜差异性，从而导致药物疗效和毒性的时间依赖性。结合上述论述和本次研究结果可知，顺铂不同时间用药其抑瘤作用及毒性反应存在昼夜节律性，02:00h 给药抑瘤作用最强，副作用最大，体重下降程度、肾脏毒性程度最大，死亡率最高;18:00h 给药抑制肿瘤的作用最弱，副作用最小。这种节律性对指导临床合理用药具有重要的意义。