静脉联合洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗对晚期卵巢癌的疗效研究
来源：UC论文网2015-11-02 20:01
摘要：
【摘要】 目的：评价晚期卵巢癌术后静脉联合洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗的疗效及不良反应。方法：将2007年7月-2009年7月本科收治的晚期上皮性卵巢癌行细胞减灭或根治术的患者46例，
【摘要】 目的：评价晚期卵巢癌术后静脉联合洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗的疗效及不良反应。方法：将2007年7月-2009年7月本科收治的晚期上皮性卵巢癌行细胞减灭或根治术的患者46例，随机单盲分成洛铂组（紫杉醇静脉联合洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗）与顺铂组（紫杉醇静脉联合顺铂腹腔恒温循环热灌注化疗），每组各23例患者，分析两组患者的生存情况及毒副反应。结果：两组46例患者都完成全部6个周期的治疗，洛铂组患者术后3年生存率69.5%，5年生存率为52.1%，与顺铂组比较差异无统计学意义（P>0.05）。虽然洛铂组不良反应较顺铂组差异有统计学意义（P<0.05），但两组患者均可耐受。结论：术后静脉联合腹腔恒温热循环灌注化疗是晚期卵巢癌行减灭术后的有效辅助化疗，使用洛铂代替顺铂治疗具有同样的疗效，且不良反应较轻、患者耐受性更好，两种方法均可使晚期卵巢癌患者获得较理想的生存率。
【关键词】 卵巢癌； 腹腔恒温循环热灌注化疗； 洛铂； 疗效； 不良反应
【Abstract】 Objective：To explore curative effect and side effects of the patients with ovarian epithelial cell carcinoma after surgery administered by continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy （CHPPC） with lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy（IC）.Method：46 cases of advanced ovarian carcinoma patients after cytoreductive or radical surgery were selected from July 2007 to July 2009，and were divided into cisplatin group and the Lobaplatin group，23 cases in each group，all of them were treated IC+CHPPC， curative effect and side effects were observed.Result：The 46 patients of two groups finished all six cycles chemotherapy.In Lobaplatin group three-year and five-year survival rates respectively was 69.5%，52.1%，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Although we find the two groups had statistically significant in some aspects（P<0.05）， all the patients could stand them.Conclusion：Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy with Lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy are safe and feasible treatment modality for patients with advanced ovary carcinoma.Patients in lobaplatin group have better compliance than cisplatin， but the two medicines both have acceptable complications rates，all have marked improvements in survival.
【Key words】 Ovarian carcinoma； Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy； Lobaplatin； Curative effect； Side effects
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，确诊时多已到中晚期，且大概70%的患者会复发，成为妇科死亡率最高的恶性肿瘤，其5年生存率一直徘徊在30%左右[1]。中晚期卵巢癌的规范化治疗有完全的细胞减灭术和紫杉醇联合铂类的静脉化疗，虽然初始治疗的有效率较高，但许多患者很快会复发并死于腹腔种植扩散。鉴于卵巢癌对化疗敏感且其播散病灶和转移灶局限于盆腹腔，因此术后的腹腔热灌注化疗（Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IPHC）成为卵巢癌理想的治疗途径。Mulier等[2]选择Ⅲ期或复发性卵巢癌行细胞减灭术后的患者，行腹腔热灌注化疗后有明显的生存获益，但对I～II期的患者来说获益不明显。而精确控制下的腹腔恒温热循环灌注化疗（Continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC）设备的出现使卵巢癌腹腔灌注化疗的安全性和有效性得到进一步的提高。研究已经发现紫杉醇联合顺铂的方案经腹腔灌注给药对卵巢癌具有较好的疗效和较低的毒副作用，而洛铂作为第三代铂类抗肿瘤新药，目前在全国范围内使用量尚不够广泛，其对治疗卵巢癌的疗效和副作用认识尚有不足[3]。目前尚未见国内对该两种方案联合在卵巢癌应用中的效果进行评价，故本研究收集了本院妇产科2007年7月-2009年7月开展了静脉全身化疗（紫杉醇）联合腹腔恒温循环热灌注化疗（顺铂或洛铂）治疗的卵巢癌患者46例，随访5年。 1 资料与方法
1.1 一般资料 卵巢癌全部患者均为2007年7月-2009年7月在南华大学附属第一医院妇产科住院患者，符合入组条件的共有46例。入组标准：经减灭术或根治术后病理证实为晚期卵巢上皮性癌（FiGO 2013版分期Ⅱ期及以上），其病理组织类型均为上皮性卵巢癌，腹腔内无粘连及全腹放疗史，腹腔病灶横径介于1～2 cm之间，临床分期为Ⅱ期及以上，年龄35～70岁，平均（50.7±9.5）岁；一般状况评分KPS评分>60分；预计生存期>6个月，血常规、肝肾功能、心电图均无特殊异常且具有可比性。临床病理分期按FiGO2013年版的分期标准，其中Ⅱ期14例，Ⅲ期24例，Ⅳ期8例。将患者随机单盲分为顺铂组与洛铂组，其中顺铂组23例，年龄51～68岁，平均（51.2±9.2）岁，Ⅱ期7例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；洛铂组23例，年龄36～70岁，平均（50.3±9.3）岁，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。术后两组病例全部完成6个疗程的静脉联合恒温热循环灌注化疗，两组患者在年龄和疾病分期等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法 顺铂组与洛铂组病例均在行卵巢癌减灭术或根治术后第1天，常规行1次腹腔恒温热循环灌注化疗，之后待患者一般情况稳定、伤口愈合良好后， 2～3周内开始静脉联合恒温循环热灌注化疗，每3周重复应用该方案。
化疗方案为：第1天以135～175 mg/m2静脉使用紫杉醇，第2天给予腹腔恒温循环热灌注化疗。紫杉醇用药前常规应用抗过敏药物，静脉化疗前12 h及3 h分别口服强的松片，化疗前30 min肌注异丙嗪和地塞米松。
热灌注化疗机为TRL型热化疗灌注机（YZB/黑0011-2004，哈尔滨宇航科技开发有限公司）。顺铂（齐鲁制药有限公司）使用30 mg/m2；而洛铂（海南长安国际制药有限公司生产）组使用70 mg/m2，洛铂组灌注用水用生理盐水或5%葡萄糖都是安全和稳定的[4]。笔者采用的是生理盐水，配成3000～4000 mL，流速为150～220 mL/min，腹腔内的温度稳定在42～43 ℃左右，维持循环60～90 min，治疗结束后在腹腔内保留不少于1500 mL的化疗液。顺铂从使用的前1天开始给予患者3 d的水化处理，灌注结束后常规给予20 mg速尿静推。
化疗前后均常规检查血常规及生化指标，记录化疗后不良反应的程度。完成6个周期的治疗后，前2年内每3个月复查1次，以后3年内每6个月复查1 次，监测血清肿瘤标记物CA125，定期复查胸腹部CT检查，以监测局部复发腹腔转移及其他远处转移情况，并记录1、3、5年的生存情况，不良反应按WHO统一标准评价。
1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件包进行统计，计量资料采用（x±s）表示，组间不良反应的强度分级比较用秩和检验（Mann-Whitney u检验），生存率比较用Kplan-Meier作图法，采用Log-rank法检验两组生存率的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者生存率比较 本组随访5年，顺铂组和洛铂组的随访率分别为86%和91%。顺铂组和洛铂组中位生存时间均数分别为44.5个月和46.7个月，生存时间均数的95%可信区间分别为（36，53）和（39，54），生存曲线图见图1。顺铂组患者1、3、5年生存率分别为82.6%、65.2%、47.8%，洛铂组为86.9%、69.5%、52.1%。两组患者术后1、3、5年生存率与顺铂组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 不良反应发生情况 不良反应均按WHO不良反应分级标准来统计，共分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五个等级。两组患者的不良反应均主要为骨髓抑制及恶心呕吐的胃肠道反应。顺铂组血小板下降率为13.0%，而洛铂组为39.1%，两组患者血小板下降程度有差别（P=0.043），洛铂组导致血小板下降程度较严重。顺铂组恶心呕吐发生率60%，洛铂组则为34%，顺铂组恶心呕吐发生的强度明显大于洛铂组（P=0.034）。顺铂组尿素氮升高率为8.6%，洛铂组为4.3%，两组无明显差异。两方案的白细胞下降、血红蛋白下降、谷丙转氨酶、周围神经症状及脱发情况差异不明显（P>0.05），见表1。
3 讨论
卵巢癌扩散方式主要是癌灶直接蔓延或广泛种植到脏层或壁层腹膜表面，较少侵入深层组织，癌性腹水常见。Dharmadhikari等[5]对6例腹腔转移癌患者的研究显示，细胞减灭术和腹腔热灌注化疗对于部分腹腔转移癌有较好的总生存期（OS），尤其是具有较低腹膜肿瘤指数（peritoneal cancer index）的患者可以获得更佳的无病生存期（PFS）。紫杉醇+铂类的方案目前证实对卵巢癌具有较敏感和理想的效果。笔者的研究采用紫杉醇静脉化疗联合洛铂或顺铂恒温循环热灌注化疗，在保持经典方案的基础上，用洛铂代替了顺铂，加上恒温热灌注化疗的优势，治疗效果了令人鼓舞。
洛铂（Lobaplatin，LBP）是德国ASTA公司创新原研的第三代铂类抗癌药物，其水溶性好、抗瘤活性强，刘秀峰等[6]报道其与顺铂的抗癌活性相似，且与顺铂无交叉耐药性。多项研究发现洛铂抗癌作用强，细胞毒性作用显著，能诱导多个肿瘤细胞系凋亡及细胞周期阻滞[7-8]。Kim等[9]对19例临床分期为Ⅰc～Ⅲc的卵巢癌患者，以紫杉醇行热灌注化疗，结果显示热灌注化疗组与传统治疗的对照组24例患者8年无瘤生存率分别为63.16%和29.17%，8年总生存率分别为84.21%和25.00%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），认为灌注化疗可明显提高卵巢癌患者生存率。本研究以铂类药物行灌注显示，洛铂组方案生存率与顺铂组比较差异无统计学意义（P>0.05），但有高于顺铂组的趋势，显示洛铂对卵巢癌患者的病灶抑制作用可能更强。随访5年后，多数患者未再继续随访，后期删失患者较多，但这也较好地提示了静脉联合洛铂腹腔恒温热灌注化疗能提高行减灭术后卵巢癌的远期疗效。 本研究所有的患者化疗过程中未出现严重的毒副作用，在循环热灌注治疗时部分患者出汗较多、心率稍增快或腹部中度胀痛感，给予适当的液体补充，头部敷冷毛巾可减轻其不适感，一般不需特殊处理，经心理安抚后，均能顺利完成灌注治疗，未出现腹膜炎、肠穿孔、烫伤、脏器损伤和感染等需要处理的并发症。化疗后较常见且需医疗干预的主要是骨髓抑制和恶心呕吐的胃肠道反应。由于联合紫杉醇静脉用药，两组均有较多的患者出现白细胞下降，但较严重Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降比率并不高，两组减少程度差异亦无统计学意义（P>0.05）。而洛铂组血小板下降程度较严重，达到了39.1%，但均在临床相对安全的范围以内，未出现需要输血小板或抢救性治疗的程度。本研究患者恶心呕吐较常见，多因为联合了静脉化疗以及灌注的药物直接与胃肠道接触有关。顺铂组恶心呕吐发生率明显高于洛铂组，发生的强度也明显大于洛铂组两组比较差异有统计学意义（P<0.05），但通过药物干预后，患者多能耐受。因为术前的水化，以及较多的补液和灌注化疗后速尿的常规使用，两组患者肾毒性在本研究中不明显，尿素氮升高率均轻微且未超过10%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。两方案的白细胞下降、肝功能损害、周围神经症状及脱发等情况均不严重且差异无统计学意义（P>0.05）。故由此可以认为紫杉醇静脉化疗联合顺铂或洛铂性腹腔恒温热灌注化疗的毒副作用较低且可控，安全性较高。
灌注化疗使腹腔内游离癌细胞和残存癌灶浸泡在高浓度药物中，药物经门静脉吸收入肝，可杀灭肝内的微小转移灶及门静脉中的肿瘤细胞，热灌注治疗还能激发机体免疫（即热免疫），还可以增强NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性。腹腔热疗联合灌注化疗治疗有良好的协同作用，铂类药物随温度升高，其细胞毒性明显增强。许多研究发现，对于胸腔或腹腔内的恶性积液及肿瘤组织，进行局部的灌注用药，是一种简便、直接、高效杀灭肿瘤细胞的方法[10-11]。国内的赵容顺等[12]对59例胃肠癌手术患者采用了术后的腹腔灌注化疗，观察生存率及复发率，疗效令人满意。笔者的研究中灌注液维持了较稳定的有效温度，比一次性灌注加热的化疗药液效果更稳定可靠，防止普通灌注化疗药物灌入腹腔后迅速降温以及受热不均匀的情况出现，同时持续循环灌注可通过机械冲洗作用冲出脱落的肿瘤组织并减少残留癌灶再种植的机会。Safra等[13]以27例复发性卵巢癌患者作为试验组行细胞减灭术加腹腔热灌注化疗，对照组84例患者进行辅助化疗，试验组患者的PFS明显高于仅行化疗的对照组，5年生存率明显高于仅行化疗组，而BRCA基因突变的患者似乎获益更大。Tentes等[14]研究减灭术联合灌注化疗对卵巢癌的作用也证实了该方法的可耐受性和可行性，而且可以降低化疗毒副反应，减少局部复发转移。
本研究中后期的腹腔灌注均采用B超引导下穿刺留置导管，随着治疗次数的增加，腹腔粘连有加重趋势，需小心操作，这些粘连对于循环灌注的通畅性有一定的影响，但由于术后第1天的早期灌注对腹腔的冲刷和清洗作用及术中防粘连药物的适当使用，使多数患者的粘连均未对后期的灌注产生较大的影响，若有堵管现象出现，稍加调整管子位置或冲一下多可解决，医生后期的置管位置选择和调整水平也很关键。
静脉联合腹腔热灌注化疗是一种新兴的治疗卵巢癌的方法，Cascales-Campos等[15]对66例患者的研究发现，大于75岁的患者在细胞减灭术后行腹腔热灌注化疗代价大，而无病生存期和总生存期却明显少于的年轻患者，因此这个年龄阶段的患者因避免此方案。笔者的研究发现用紫杉醇静脉化疗+洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗具有可行性，且可获得较好的1、3、5年生存率。使用洛铂有较好的效果和耐受性，恒温循环灌注化疗期间，患者均无严重并发症，腹腔置导管简单易行，具有可重复性，患者依从性好，该治疗方法值得在临床推广使用。但该治疗仍需要多学科团队的参与，并选择适当年龄段和分期的患者，目前欧洲几项大规模的三期研究也正在进行中。
参考文献
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[3]唐敏亚.紫杉醇与顺铂不同给药途径治疗晚期卵巢癌的疗效与不良反应[J].中外医学研究，2014，12（14）：39-40.
[4]方成玲，金描真，林晓泉.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性[J].中国新药杂志，2012，21（19）：2321-2325.
[5] Dharmadhikari N，Shah R，Jagannath P.Initial experience with hyperthermic intra peritoneal chemotherapy and cytoreductivesurgery[J].Indian J Cancer，2014，51（2）：189-192.
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[11]冯桂阳.注射用香菇多糖胸腔灌注治疗恶性胸水的临床观察[J].中国医学创新，2013，10（3）：120-121.
[12]赵容顺，胡旭辉，刁伟强.盆腔或腹腔热灌注化疗在手术治疗胃肠癌中的应用研究[J].中国医学创新，2013，10（4）：107-108.
[13] Safra T，Grisaru D，Inbar M， et al.Cytoreduction surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in recurrent ovarian cancer improves progression-free survival， especially in BRCA-positive patients-A case-control study[J].J Surg Oncol，2014，110（6）：661-665.
[14] Tentes A A，Kakolyris S，Kyziridis D，et al.Cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer[J].J Oncol，2012，2012（9）：358 341.
[15] Cascales-Campos P，Gil J，Gil E，et al.Cytoreduction and HIPEC after neoadjuvant chemotherapy in stage ⅢC-IV ovarian cancer.Critical analysis in elderly patients[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，29（179）：88-93.
【关键词】 卵巢癌； 腹腔恒温循环热灌注化疗； 洛铂； 疗效； 不良反应
【Abstract】 Objective：To explore curative effect and side effects of the patients with ovarian epithelial cell carcinoma after surgery administered by continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy （CHPPC） with lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy（IC）.Method：46 cases of advanced ovarian carcinoma patients after cytoreductive or radical surgery were selected from July 2007 to July 2009，and were divided into cisplatin group and the Lobaplatin group，23 cases in each group，all of them were treated IC+CHPPC， curative effect and side effects were observed.Result：The 46 patients of two groups finished all six cycles chemotherapy.In Lobaplatin group three-year and five-year survival rates respectively was 69.5%，52.1%，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Although we find the two groups had statistically significant in some aspects（P<0.05）， all the patients could stand them.Conclusion：Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy with Lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy are safe and feasible treatment modality for patients with advanced ovary carcinoma.Patients in lobaplatin group have better compliance than cisplatin， but the two medicines both have acceptable complications rates，all have marked improvements in survival.
【Key words】 Ovarian carcinoma； Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy； Lobaplatin； Curative effect； Side effects
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，确诊时多已到中晚期，且大概70%的患者会复发，成为妇科死亡率最高的恶性肿瘤，其5年生存率一直徘徊在30%左右[1]。中晚期卵巢癌的规范化治疗有完全的细胞减灭术和紫杉醇联合铂类的静脉化疗，虽然初始治疗的有效率较高，但许多患者很快会复发并死于腹腔种植扩散。鉴于卵巢癌对化疗敏感且其播散病灶和转移灶局限于盆腹腔，因此术后的腹腔热灌注化疗（Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IPHC）成为卵巢癌理想的治疗途径。Mulier等[2]选择Ⅲ期或复发性卵巢癌行细胞减灭术后的患者，行腹腔热灌注化疗后有明显的生存获益，但对I～II期的患者来说获益不明显。而精确控制下的腹腔恒温热循环灌注化疗（Continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC）设备的出现使卵巢癌腹腔灌注化疗的安全性和有效性得到进一步的提高。研究已经发现紫杉醇联合顺铂的方案经腹腔灌注给药对卵巢癌具有较好的疗效和较低的毒副作用，而洛铂作为第三代铂类抗肿瘤新药，目前在全国范围内使用量尚不够广泛，其对治疗卵巢癌的疗效和副作用认识尚有不足[3]。目前尚未见国内对该两种方案联合在卵巢癌应用中的效果进行评价，故本研究收集了本院妇产科2007年7月-2009年7月开展了静脉全身化疗（紫杉醇）联合腹腔恒温循环热灌注化疗（顺铂或洛铂）治疗的卵巢癌患者46例，随访5年。 1 资料与方法
1.1 一般资料 卵巢癌全部患者均为2007年7月-2009年7月在南华大学附属第一医院妇产科住院患者，符合入组条件的共有46例。入组标准：经减灭术或根治术后病理证实为晚期卵巢上皮性癌（FiGO 2013版分期Ⅱ期及以上），其病理组织类型均为上皮性卵巢癌，腹腔内无粘连及全腹放疗史，腹腔病灶横径介于1～2 cm之间，临床分期为Ⅱ期及以上，年龄35～70岁，平均（50.7±9.5）岁；一般状况评分KPS评分>60分；预计生存期>6个月，血常规、肝肾功能、心电图均无特殊异常且具有可比性。临床病理分期按FiGO2013年版的分期标准，其中Ⅱ期14例，Ⅲ期24例，Ⅳ期8例。将患者随机单盲分为顺铂组与洛铂组，其中顺铂组23例，年龄51～68岁，平均（51.2±9.2）岁，Ⅱ期7例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；洛铂组23例，年龄36～70岁，平均（50.3±9.3）岁，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。术后两组病例全部完成6个疗程的静脉联合恒温热循环灌注化疗，两组患者在年龄和疾病分期等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法 顺铂组与洛铂组病例均在行卵巢癌减灭术或根治术后第1天，常规行1次腹腔恒温热循环灌注化疗，之后待患者一般情况稳定、伤口愈合良好后， 2～3周内开始静脉联合恒温循环热灌注化疗，每3周重复应用该方案。
化疗方案为：第1天以135～175 mg/m2静脉使用紫杉醇，第2天给予腹腔恒温循环热灌注化疗。紫杉醇用药前常规应用抗过敏药物，静脉化疗前12 h及3 h分别口服强的松片，化疗前30 min肌注异丙嗪和地塞米松。
热灌注化疗机为TRL型热化疗灌注机（YZB/黑0011-2004，哈尔滨宇航科技开发有限公司）。顺铂（齐鲁制药有限公司）使用30 mg/m2；而洛铂（海南长安国际制药有限公司生产）组使用70 mg/m2，洛铂组灌注用水用生理盐水或5%葡萄糖都是安全和稳定的[4]。笔者采用的是生理盐水，配成3000～4000 mL，流速为150～220 mL/min，腹腔内的温度稳定在42～43 ℃左右，维持循环60～90 min，治疗结束后在腹腔内保留不少于1500 mL的化疗液。顺铂从使用的前1天开始给予患者3 d的水化处理，灌注结束后常规给予20 mg速尿静推。
化疗前后均常规检查血常规及生化指标，记录化疗后不良反应的程度。完成6个周期的治疗后，前2年内每3个月复查1次，以后3年内每6个月复查1 次，监测血清肿瘤标记物CA125，定期复查胸腹部CT检查，以监测局部复发腹腔转移及其他远处转移情况，并记录1、3、5年的生存情况，不良反应按WHO统一标准评价。
1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件包进行统计，计量资料采用（x±s）表示，组间不良反应的强度分级比较用秩和检验（Mann-Whitney u检验），生存率比较用Kplan-Meier作图法，采用Log-rank法检验两组生存率的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者生存率比较 本组随访5年，顺铂组和洛铂组的随访率分别为86%和91%。顺铂组和洛铂组中位生存时间均数分别为44.5个月和46.7个月，生存时间均数的95%可信区间分别为（36，53）和（39，54），生存曲线图见图1。顺铂组患者1、3、5年生存率分别为82.6%、65.2%、47.8%，洛铂组为86.9%、69.5%、52.1%。两组患者术后1、3、5年生存率与顺铂组比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 不良反应发生情况 不良反应均按WHO不良反应分级标准来统计，共分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五个等级。两组患者的不良反应均主要为骨髓抑制及恶心呕吐的胃肠道反应。顺铂组血小板下降率为13.0%，而洛铂组为39.1%，两组患者血小板下降程度有差别（P=0.043），洛铂组导致血小板下降程度较严重。顺铂组恶心呕吐发生率60%，洛铂组则为34%，顺铂组恶心呕吐发生的强度明显大于洛铂组（P=0.034）。顺铂组尿素氮升高率为8.6%，洛铂组为4.3%，两组无明显差异。两方案的白细胞下降、血红蛋白下降、谷丙转氨酶、周围神经症状及脱发情况差异不明显（P>0.05），见表1。
3 讨论
卵巢癌扩散方式主要是癌灶直接蔓延或广泛种植到脏层或壁层腹膜表面，较少侵入深层组织，癌性腹水常见。Dharmadhikari等[5]对6例腹腔转移癌患者的研究显示，细胞减灭术和腹腔热灌注化疗对于部分腹腔转移癌有较好的总生存期（OS），尤其是具有较低腹膜肿瘤指数（peritoneal cancer index）的患者可以获得更佳的无病生存期（PFS）。紫杉醇+铂类的方案目前证实对卵巢癌具有较敏感和理想的效果。笔者的研究采用紫杉醇静脉化疗联合洛铂或顺铂恒温循环热灌注化疗，在保持经典方案的基础上，用洛铂代替了顺铂，加上恒温热灌注化疗的优势，治疗效果了令人鼓舞。
洛铂（Lobaplatin，LBP）是德国ASTA公司创新原研的第三代铂类抗癌药物，其水溶性好、抗瘤活性强，刘秀峰等[6]报道其与顺铂的抗癌活性相似，且与顺铂无交叉耐药性。多项研究发现洛铂抗癌作用强，细胞毒性作用显著，能诱导多个肿瘤细胞系凋亡及细胞周期阻滞[7-8]。Kim等[9]对19例临床分期为Ⅰc～Ⅲc的卵巢癌患者，以紫杉醇行热灌注化疗，结果显示热灌注化疗组与传统治疗的对照组24例患者8年无瘤生存率分别为63.16%和29.17%，8年总生存率分别为84.21%和25.00%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），认为灌注化疗可明显提高卵巢癌患者生存率。本研究以铂类药物行灌注显示，洛铂组方案生存率与顺铂组比较差异无统计学意义（P>0.05），但有高于顺铂组的趋势，显示洛铂对卵巢癌患者的病灶抑制作用可能更强。随访5年后，多数患者未再继续随访，后期删失患者较多，但这也较好地提示了静脉联合洛铂腹腔恒温热灌注化疗能提高行减灭术后卵巢癌的远期疗效。 本研究所有的患者化疗过程中未出现严重的毒副作用，在循环热灌注治疗时部分患者出汗较多、心率稍增快或腹部中度胀痛感，给予适当的液体补充，头部敷冷毛巾可减轻其不适感，一般不需特殊处理，经心理安抚后，均能顺利完成灌注治疗，未出现腹膜炎、肠穿孔、烫伤、脏器损伤和感染等需要处理的并发症。化疗后较常见且需医疗干预的主要是骨髓抑制和恶心呕吐的胃肠道反应。由于联合紫杉醇静脉用药，两组均有较多的患者出现白细胞下降，但较严重Ⅲ+Ⅳ级白细胞下降比率并不高，两组减少程度差异亦无统计学意义（P>0.05）。而洛铂组血小板下降程度较严重，达到了39.1%，但均在临床相对安全的范围以内，未出现需要输血小板或抢救性治疗的程度。本研究患者恶心呕吐较常见，多因为联合了静脉化疗以及灌注的药物直接与胃肠道接触有关。顺铂组恶心呕吐发生率明显高于洛铂组，发生的强度也明显大于洛铂组两组比较差异有统计学意义（P<0.05），但通过药物干预后，患者多能耐受。因为术前的水化，以及较多的补液和灌注化疗后速尿的常规使用，两组患者肾毒性在本研究中不明显，尿素氮升高率均轻微且未超过10%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。两方案的白细胞下降、肝功能损害、周围神经症状及脱发等情况均不严重且差异无统计学意义（P>0.05）。故由此可以认为紫杉醇静脉化疗联合顺铂或洛铂性腹腔恒温热灌注化疗的毒副作用较低且可控，安全性较高。
灌注化疗使腹腔内游离癌细胞和残存癌灶浸泡在高浓度药物中，药物经门静脉吸收入肝，可杀灭肝内的微小转移灶及门静脉中的肿瘤细胞，热灌注治疗还能激发机体免疫（即热免疫），还可以增强NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性。腹腔热疗联合灌注化疗治疗有良好的协同作用，铂类药物随温度升高，其细胞毒性明显增强。许多研究发现，对于胸腔或腹腔内的恶性积液及肿瘤组织，进行局部的灌注用药，是一种简便、直接、高效杀灭肿瘤细胞的方法[10-11]。国内的赵容顺等[12]对59例胃肠癌手术患者采用了术后的腹腔灌注化疗，观察生存率及复发率，疗效令人满意。笔者的研究中灌注液维持了较稳定的有效温度，比一次性灌注加热的化疗药液效果更稳定可靠，防止普通灌注化疗药物灌入腹腔后迅速降温以及受热不均匀的情况出现，同时持续循环灌注可通过机械冲洗作用冲出脱落的肿瘤组织并减少残留癌灶再种植的机会。Safra等[13]以27例复发性卵巢癌患者作为试验组行细胞减灭术加腹腔热灌注化疗，对照组84例患者进行辅助化疗，试验组患者的PFS明显高于仅行化疗的对照组，5年生存率明显高于仅行化疗组，而BRCA基因突变的患者似乎获益更大。Tentes等[14]研究减灭术联合灌注化疗对卵巢癌的作用也证实了该方法的可耐受性和可行性，而且可以降低化疗毒副反应，减少局部复发转移。
本研究中后期的腹腔灌注均采用B超引导下穿刺留置导管，随着治疗次数的增加，腹腔粘连有加重趋势，需小心操作，这些粘连对于循环灌注的通畅性有一定的影响，但由于术后第1天的早期灌注对腹腔的冲刷和清洗作用及术中防粘连药物的适当使用，使多数患者的粘连均未对后期的灌注产生较大的影响，若有堵管现象出现，稍加调整管子位置或冲一下多可解决，医生后期的置管位置选择和调整水平也很关键。
静脉联合腹腔热灌注化疗是一种新兴的治疗卵巢癌的方法，Cascales-Campos等[15]对66例患者的研究发现，大于75岁的患者在细胞减灭术后行腹腔热灌注化疗代价大，而无病生存期和总生存期却明显少于的年轻患者，因此这个年龄阶段的患者因避免此方案。笔者的研究发现用紫杉醇静脉化疗+洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗具有可行性，且可获得较好的1、3、5年生存率。使用洛铂有较好的效果和耐受性，恒温循环灌注化疗期间，患者均无严重并发症，腹腔置导管简单易行，具有可重复性，患者依从性好，该治疗方法值得在临床推广使用。但该治疗仍需要多学科团队的参与，并选择适当年龄段和分期的患者，目前欧洲几项大规模的三期研究也正在进行中。
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